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2018諾貝爾醫學獎﹕治療癌症“工夫在詩外”

2018-10-09 17:39來源﹕光明網-時評頻道

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  作者﹕張田勘

  北京時間10月1日17時30分許﹐瑞典卡羅琳斯卡醫學院在斯德哥爾摩宣佈﹐將2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國的詹姆斯•阿利森(James Allison)與日本的本庶佑(Tasuku Honjo)﹐以表彰他們“發現負性免疫調節治療癌症的療法方面的貢獻”。

  多少年來﹐癌症一直被人們視為不治之症﹐很多人患了癌症﹐因為心理負擔過重或治療方式沒有針對性﹐導致免疫作用減弱﹐使得腫瘤極速發展而死亡。為此﹐世界衛生組織(WHO)提出了一個著名的關於癌症的“三個三分之一”的觀念﹕三分之一的癌症可以預防﹔三分之一的癌症可以早期發現並治癒﹔三分之一的癌症病人可以通過有效的綜合治療減輕痛苦﹐延長生命﹐提高生活質量﹐部分有望治癒。

  這個觀念的核心是治癒﹐但是需要通過藥物。藥物治療(也稱化療)的主導思想和目標是癌細胞和組織﹐化療藥物當然都是有毒甚至是有害的﹐在對癌細胞和組織進行毒殺的同時﹐也會傷及自身健康的細胞和組織﹐造成殺敵一千﹐自傷八百的副作用。因此﹐增強和激發人體免疫系統的功能來抗擊腫瘤﹐是一種主導思想。

  但是﹐免疫系統的力量也具有二重性﹐一是免疫系統的激活和力量增強﹐二是免疫系統的抑制和力量減弱。如果增強前者﹐有可能傷害自身組織和器官﹔如果加強後者﹐則免疫力量難以攻擊癌症。

  細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)和程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)的作用是抑制免疫T細胞殺光滅癌細胞和病原微生物的功能。阿利森發現了CTLA-4﹐本庶佑發現了PD-1﹐並通過研究發現﹐如果能研製一種抗體來結合CTLA-4和PD-1分子﹐就能解除對T細胞的抑制﹐從而激活免疫細胞﹐得到“負負得正”的結果﹐這樣的調控也稱為免疫負調控。

  這種方式與傳統的手術﹑放療﹑化療等比較起來﹐是一種綠色和可持續的治癌之道﹐因為它適用範圍廣(廣譜﹐能治療許多癌症)﹑副作用少﹑持續效應高(能持續不斷地動員機體免疫的力量)。

  阿利森和本庶佑提出﹐治療癌症不是非得要瞄準消滅癌細胞﹐而是要瞄準體內的免疫系統﹐為T細胞鬆綁﹐或解除蒙在T細胞眼睛上的眼罩﹐讓T細胞認清腫瘤細胞﹐放開手腳攻擊癌細胞。這樣的技術也稱為“免疫檢查點阻斷”。

  在阿利森研究的基礎上﹐製藥公司研發了阻斷CTLA-4分子的伊匹單抗(ipilimumab)。對人體試驗表明﹐伊匹單抗可以抑制CTLA-4並縮小腫瘤﹐甚至可以治療對其他療法完全無效的晚期癌症患者。2011年﹐基於CTLA-4的單克隆抗體藥物已被美國食品與藥物管理局(FDA)批准上市用於治療黑色素瘤。

  本庶佑最早發現了程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)的作用。PD-1主要是在激活的T細胞和B細胞中表達﹐功能是抑制細胞的激活﹐這本來是免疫系統的一種正常的自穩機制﹐因為過度的T/B細胞激活會引起自身免疫病﹐所以PD-1是人體的一道護身符。但是﹐一旦患癌﹐腫瘤細胞會高度表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2﹐由此讓腫瘤微環境中的PD-1通路持續激活﹐T細胞功能被抑制﹐就像鐵鐐拴住了T細胞﹐使其無法殺傷腫瘤細胞。而PD-1的抗體可以阻斷這一通路﹐恢復T細胞的功能﹐讓英雄能有用武之地﹐並且持續殺傷腫瘤細胞。1992年﹐本庶佑首先發現﹐採用抗體阻斷PD-1通路﹐就可以解放T細胞﹐讓其放開手腳殺滅癌細胞。2014年﹐第一個PD-1抑制劑在美國上市﹐癌症的治療登上了新臺階。

  聯合使用抗PD-1和CTLA-4的抗體可以通過不同的途徑﹐增強免疫系統對抗腫瘤的能力﹐這在動物和人體身上的試驗都得到證明。一項試驗證明﹐在接受了最優劑量的兩種抗體藥物治療後﹐超過50%的受試者體內的腫瘤縮小了一半以上。與單獨使用以上任一種抗體的患者相比﹐聯用兩種抗體收到了更明顯的效果。

  艾利森和本庶佑的獲獎表明﹐癌症防治同樣需要新思路。把抑制機體免疫力量的因素去除﹐如用抗體阻止PD-1和CTLA-4分子﹐就能動員和解放機體固有的免疫力量﹐而且能可持續﹑有效地﹑廣泛地抗禦癌症﹐同時對人不產生或少產生副作用﹐也是抗癌的一種綠色發展之路。因此﹐抗癌治癌不必要針對癌症﹐祗要調動和發揮機體的免疫力﹐就可能獲得“工夫在詩外”的效果。(張田勘)

[責編﹕王營]

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