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mRNA疫苗﹕給病毒畫像 讓免疫細胞識別

來源﹕科技日報2020-06-30 08:39

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  6月25日﹐由軍事科學院軍事醫學研究院等開發的新型冠狀病毒mRNA疫苗獲國家藥監局臨床試驗審批。這是繼腺病毒載體疫苗﹑滅活疫苗和重組蛋白疫苗取得突破後的又一好消息。

  mRNA疫苗﹐與DNA疫苗一樣﹐同屬於核酸疫苗﹐是我國5種疫苗研發技術路線之一。

  科學家研究發現﹐新冠病毒外形像個球﹐球外面有刺(S蛋白)。斯微生物董事長李航文博士也在研發一款mRNA疫苗﹐他介紹﹐核酸疫苗的原理是﹐將遺傳物質DNA或mRNA運送到抗原遞呈細胞(APC)﹐通過核糖體翻譯出的目標抗原經過蛋白脢體的降解作用﹐形成多肽抗原表位﹐並在內質網與主要組織相容性復合物MHC分子結合﹐遞呈于APC表面﹐激活抗原特異性T﹑B細胞﹐引起機體免疫反應。

  “簡單說﹐就是把與S蛋白對應的遺傳物質DNA或mRNA打進人體﹐讓它在細胞裡表達病毒的S蛋白﹐再讓細胞識別。相當於給病毒畫了幅肖像畫﹐讓免疫細胞去認﹐凡是發現具有這種特徵的敵人就消滅它。”李航文說。

  二者不同的是﹐製備DNA疫苗過程更為複雜。由於DNA都待在細胞核內﹐而蛋白質卻需要在細胞質中產生﹐像DNA這種大分子是無法隨意進入細胞質的﹐這就需要mRNA。mRNA大名是Messenger RNA﹐即信使核糖核酸﹐由其充當信使﹐把DNA攜帶的遺傳信息運送到細胞質裡﹐再翻譯成蛋白。而mRNA疫苗就更直接﹐不需要進入細胞核﹐也不會參與DNA結構改造﹐因而更高效也更安全。

  核酸疫苗是一種全新的疫苗研發技術﹐全世界都在積極探索﹐目前還沒有人用疫苗上市。我們都知道﹐遠水解不了近渴﹐在當前疫苗研發任務異常緊急時刻﹐為什麼還要採取一個全新的技術路線呢﹖

  軍事科學院mRNA疫苗項目負責人秦成峰研究員表示﹐這主要是因為mRNA疫苗具有三大優勢﹕一是疫苗抗原靶標選擇更為精確﹐誘導產生的中和抗體特異性高﹐疫苗安全性更好﹔二是核心原料和設備全部實現了國產化﹐可實現產能迅速放大﹔三是採用單人份預充針劑型﹐可在室溫保存一周或4℃長期保存﹐冷鏈成本低﹐容易實現人群大規模接種。

  李航文解釋﹐核酸疫苗最大的優點是可以快速研發製備﹐不像傳統疫苗需要特定的病毒株﹐只需要病毒的基因序列就可以反向合成。而且如果病毒變異﹐修改核酸的序列比修改蛋白質序列容易得多。就mRNA疫苗而言﹐其生產無需細胞培養或者動物源基質﹐生產過程簡單﹐所以成本更低。同時﹐mRNA抗原由自身體內細胞產生﹐屬於人體細胞內自有物質﹐不會整合到基因組﹐更接近天然﹐不會產生代謝和毒性。

  雖然這種疫苗製作起來超級方便﹐但人體細胞畢竟不是傻子﹐不可能來個莫名其妙的mRNA就敞開核糖體歡迎﹐所以其難點就在於需要有個載體﹐常用的如樹枝狀高分子﹑脂質納米顆粒等﹐保護核酸免于核酸脢的降解﹐從而將其精准遞送到目的地。

  “遞送”雖然祗是區區兩個字﹐但卻是一波複雜的操作﹐對平臺要求極高。在此次疫苗研發過程中﹐斯微生物運用其自主知識產權的脂質多聚物納米載體技術平臺(LPP/mRNA)進行遞送﹐相比一代的LNP遞送技術﹐穩定性更強。這種新型的納米遞送平臺就像買了“雙保險”一樣﹐由磷脂外殼包裹載有mRNA的內核兩層結構組成﹐在藥物進入體內以後﹐隨著聚合物的降解﹐逐步釋放mRNA分子﹐以達到理想的免疫治療效果。“這也是我們在研究的過程中學習了病毒結構而設計的﹐納米技術對於人造抗體是關鍵。”李航文戲稱這是一種“仿生學”。

  此外﹐在確定疫苗的靶點以後﹐需要對核酸疫苗進行優化。斯微生物研發總監溫建國表示﹐對於mRNA疫苗來說﹐需要給它在前端戴上合適的“帽子”﹐後面加個合適的“尾巴”。同時﹐在序列設計上﹐由於一個氨基酸可由多個密碼子編碼﹐這就需要對其優化﹐挑選出最佳的密碼子。此外﹐還要對mRNA序列內的非翻譯區進行優化﹐並要考慮到修飾鹼基的使用。這些步驟可以提高mRNA的穩定性和翻譯能力﹐調節免疫原性﹐也就是確保疫苗真正有效。

  疫苗研發出來是一回事﹐但是不是能批量生產﹐產能究竟能不能跟得上﹐這也是很多人擔心的。

  “與以往的生物疫苗製備不同﹐它的生產過程是一種線性放大。”李航文表示﹐mRNA疫苗未來的產業化能力更強﹐一旦成功驗證這一生產方法有效﹐其量產速度可與化學藥品媲美。

  也許這也是全球生物技術公司競相角逐的因素之一。

  記者 付麗麗

[ 責編﹕涂子怡 ]
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