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腫瘤內細菌來路不明 是“敵”是“友”更說不清

來源﹕科技日報2020-07-01 09:31

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  早在100多年前﹐科學家就已經在腫瘤內檢測出細菌。近日﹐以色列科學家又在1500多份腫瘤樣本中發現細菌的存在。這些菌群是從哪裡來的﹖會促進癌症的發生發展嗎﹖調控這些菌群是否有助於治好癌症﹖

  人體細胞內有原癌基因和抑癌基因﹐當這兩種基因在一些條件下變異後﹐會導致癌症的發生。但癌細胞緣何會任性增殖﹐是否有更複雜的原因﹐人們一直在探索。

  以色列魏茨曼科學研究所的一支科研團隊近日在《科學》雜誌發表論文稱﹐他們發現人類腫瘤內存在許多細菌。更令人感到神奇的是﹐這些細菌看似具有腫瘤特異性──不同的腫瘤樣本﹐細菌的種類也有區分。

  無獨有偶﹐有國內外學者此間也分別在《自然》《細胞》旗下的iScience以及歐洲微生物學會聯合會《微生物生態學》發表了相關內容的論文﹐讓人們開始逐漸瞭解腫瘤裡微生物組的更多秘密。

  百年前已檢測出腫瘤細菌 但系統研究剛剛起步

  此次魏茨曼科學研究所的研究人員分析了乳腺癌﹑肺癌﹑黑色素瘤﹑胰腺癌等常見的7種實體腫瘤﹐樣本數超過了1500份。分析結果確認﹐大部分的樣本裡都含有細菌。令人驚訝的是﹐這些細菌大多數都位於細胞內﹐包括癌細胞和免疫細胞。

  研究團隊還指出﹐早在100多年前﹐科學家就在人類的腫瘤裡檢測出了細菌﹐但一些人認為﹐這表明細菌在腫瘤的微環境裡可能具有局部的作用﹔另一些人則指出﹐這些細菌的含量都非常低﹐很難確認它們真的來自腫瘤樣本﹐還是來自外部的污染。

  “雖說100多年前人們已在腫瘤裡檢測出了細菌﹐但真正系統深入地研究還不到十年﹐是非常新的一個領域。”中科院昆明動物研究所(以下簡稱昆明動物所)計算生物與醫學生態學學科負責人馬佔山研究員﹐曾擔任人類微生物菌群研究計劃主要科學家。他認為﹐早期菌群研究技術﹑癌症動物模型技術﹑人體樣本採集技術﹑數據分析技術等還不夠成熟﹐限制了腫瘤菌群的研究。

  馬佔山介紹﹐目前﹐研究癌症菌群的方法主要分為兩種﹐一種用熒光標記法來追蹤特定的微生物物種﹐另一種是16S rRNA測序技術──細菌的系統分類研究中最有用的和最常用的分子鐘。這些技術都是100年前所沒有的。此外﹐最重要的是理念創新不夠。現今“醫學生態學”可以看作是醫學微生物學﹑計算生物學﹑理論生態學和醫學研究的交叉領域。2010年在昆明動物所建立的“計算生物學與醫學生態學”學科組﹐是世界上首家以新醫學生態理念為研究重心的實驗室﹐正致力於搭建人類菌群“醫學生態學”理論的框架。

  昆明動物所腫瘤生物學學科組負責人陳策實研究員也認為﹐已知某些細菌和病毒是促癌的﹐例如幽門螺桿菌被認為是胃癌的元兇之一﹐具核梭桿菌促進結直腸癌的發生與發展。但是很多實體瘤細菌數量少﹑存在各種細菌混雜的異質性﹔厭氧條件下生長緩慢﹑難培養﹐以及難以確定是否由取樣污染造成﹐也是研究難的重要原因。

  魏茨曼科學研究所科學家採用聚合脢鏈式反應擴增16S rRNA﹐免疫組化檢測細菌表面成分﹐免疫熒光雜交檢測16S rRNA﹐以及細菌體外培養﹑代謝標記等多種方法﹐發現大部分腫瘤﹐尤其是乳腺癌和免疫細胞存在胞內細菌﹐這些細菌和腫瘤類型﹑病人吸煙與否以及對免疫治療的反應有相關性。

  新研究的突破在於發現不同腫瘤菌群的組成﹑多樣性﹑代謝通路均不相同﹐顯示這些不同可用於腫瘤的診斷甚至分型。

  瘤內微環境組成複雜 或與腫瘤耐藥性息息相關

  新研究認為﹐全世界超過16%的癌症由傳染性病原體引起﹐每種腫瘤的微生物組各不相同。可人體瘤內微環境怎樣﹖這些微生物組有哪些特點﹖微生物組是否參與或影響腫瘤的發生﹑發展﹖

  陳策實向科技日報記者表示﹐人體瘤內微環境一般有缺氧﹑高壓﹑酸性的特點。瘤內細菌往往誘發炎症和免疫反應﹐細菌的毒素也可能誘發癌變﹐活細菌的代謝功能可以改變腫瘤細胞微環境。

  “瘤內微環境主要由惡性細胞和遺傳上穩定的基質細胞組成﹐其中基質細胞包括內皮細胞﹑成纖維細胞和免疫細胞﹐以及它們生成的細胞外基質。現在想必還應該加入微生物細胞。”馬佔山認為﹐其特點是不同腫瘤具有不同的微生物種類﹐比如結腸癌中佔主導的是擬桿菌和厚壁菌﹐胰腺癌中佔主導的是變形菌﹐不同腫瘤中的微生物比值也不同。除組成不同外﹐不同腫瘤的菌群代謝通路也不同。例如﹐骨瘤細菌中富集了羥脯氨酸降解通路﹐肺癌細菌中富集了降解香煙中化學物質的通路。甚至不同亞型腫瘤內的細菌代謝通路也是有差別的。

  “瘤內微生物可通過誘導免疫抑制從而促進腫瘤形成﹔這些微生物還可代謝腫瘤化療藥物﹐或與腫瘤耐藥性息息相關。”馬佔山舉例說﹐有研究顯示﹐與正常肺組織相比﹐肺的鱗狀細胞癌組織中不但有較高的細菌多樣性﹐並且還富集著一種特殊的細菌。這種細菌與TP53基因的突變密切相關﹐此基因的突變﹐可導致上皮功能損傷。

  腫瘤內細菌從何而來 還有待深入研究

  調控微生物組是否能預防和治療腫瘤﹖陳策實說﹕“通過飲食﹑抗生素藥物等控制細菌是可行的。但目前認為抗生素很難進入癌細胞殺死這些細菌﹐研究顯示腸道微生物控制可以影響腫瘤免疫治療﹐深入研究實體瘤細菌也許會給腫瘤治療帶來新的途徑。”

  從理論上講﹐若想調控微生物組﹐首先要明確這些異常的微生物從何而來﹐它們到底是從其他地方擴散而來的﹐還是正常菌群失調導致的。“因此瘤內微生物可能促進癌症發生發展﹐但是這些細菌是病因還是結果﹐可能是巨噬細胞等免疫細胞從其他部位攜帶到腫瘤部位﹐還是腫瘤血管滲漏導致血液中的細菌感染腫瘤部位﹖這些問題目前沒法下結論。”陳策實說。

  在健康人體內﹐腸道﹑口腔﹑肺﹑生殖道﹑皮膚等都存在大量共生菌﹐尤其是腸道。當病理因素導致腸道滲透性增強﹐腸道內的微生物就會趁機進入肝臟和腸系淋巴﹐若肝臟和腸系淋巴免疫失調﹐微生物就會擴散進周身循環系統﹐從而侵入其他器官。此外﹐當機體穩態失衡時﹐共生菌中往日被抑制的病原菌就有可能大量繁殖。祗有先把異常微生物的來源切斷﹐才有可能徹底控制。“但這一點﹐目前仍在探索階段。”馬佔山強調﹐調控微生物環境可消除微生物對免疫系統的破壞作用﹐減緩惡性細胞突變﹐延長化療藥物藥效﹐提高愈後等。這些研究探索﹐最早是在對艾滋病病毒和猿猴免疫缺損病毒感染治療研究中獲得的。

  “但是需要注意的是﹐目前研究連這些腫瘤組織菌群中哪些是‘敵’﹑哪些是‘友’都不太清楚﹐所以這些探索僅僅才起步。”馬佔山強調說。

  瘤內細菌與癌細胞和免疫細胞之間的相互作用﹐還有諸多有待突破的關鍵問題﹐比如瘤內微生物與癌細胞突變﹑啟動癌細胞轉移擴散等方面的關係﹐瘤內微生物參與哪些免疫反應等。此外﹐瘤內細菌的多樣性﹑功能﹑起源和作用機制都有待闡明﹐它們在癌症診斷和治療方面的價值等﹐仍待深度挖掘。

記者 趙漢斌

[ 責編﹕涂子怡 ]
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